合成医用高分子材料的抗凝血改性研究进展

医用高分子材料主要应用于生理系统疾病的诊断、治疗、修复或生物体组织、器官的替换等，根据来源可以分为天然医用高分子材料和合成医用高分子材料2大类。

与天然高分子材料相比，合成医用高分子材料往往具有更稳定的表面性质结构和多功能性，而且合成医用高分子材料可以通过改变单体结构或相对分子质量来控制物理化学性质，这一特点使其研究方向从寻找合适的合成材料变为主动创造具有所需功能的新型材料，应用优势更为明显。

因此，合成高分子材料常用于制作植入物、人工脏器、人体导管等医疗器械。

       
传统的合成医用高分子材料在接触血液时，血液内的血浆蛋白会迅速吸附在表面，形成一层血浆蛋白层，该蛋白层会引发血小板的聚集和活化，进而导致局部凝血或血栓的产生。这一性质使得合成医用高分子材料在生物医学方向的发展受到了限制。

因此，提高抗凝血性是合成医用高分子材料的主要研究与发展方向之一。目前有关合成医用高分子材料的抗凝血改性方向主要集中在控制非特异性血浆蛋白吸附和血小板黏附上，较为常见的方法就是对材料进行表面修饰，这是在不影响基体体积和特性的情况下将新的特性或功能整合到现有材料中的有效方法。         
一、合成医用高分子表面的抗凝药物涂层研究进展         

1.表面肝素涂层         

肝素是一种黏多糖硫酸脂类抗凝血药物，本身含有大量的负电荷，可以通过离子或共价键合的方式与合成医用高分子材料结合以提高材料的抗凝血性质。
近几十年来，分子质量在3~30kDa的天然肝素是最常用于制造抗凝生物材料的表面修饰试剂之一，但有效性和生物活性很大程度上取决于固定化策略，因此，需要根据不同合成医用高分子表面的物理化学性质选择最有效的方法。         
目前合成医用高分子材料常用的肝素化策略主要有共价键合、静电沉积和共混。其中共混和静电沉积均为物理掺入策略，对肝素活性位点的影响较小;共价键固定法在持久性和稳定性上更胜一筹。

肝素相应的，共混会使大多数肝素分子困在聚合物之中，导致肝素的利用率较低;静电沉积策略缺乏耐久性，肝素易被血液中的阴离子物质取代，导致肝素爆发性释放;共价键合在一定程度上会破坏肝素的结构和有效性。         
综上，这几种方法均有各自的优势和缺陷，单独作用时很难得到长期良好的抗凝效果。Li等通过两步肝素掺入法，结合共价键合和静电层层自组装的方法制备了有效的长期抗凝聚己内酯(PCL)材料，这种方法的肝素吸附量(2.98μg/cm2)高于共价移植肝素法(0.63μg/cm2)，体外释放1个月后，PCL表面仍有1.10μg/cm2肝素残留。
岳秀丽等通过全氟磺酸静电吸引重氮树脂和肝素制备了静电自组装多层膜，然后光诱导重氮基团与硫酸盐基团反应生成膜内层间共价键从而形成了稳定的肝素多层膜，在37℃的缓冲溶液中储存10d后依旧保持良好的抗凝血活性。
通过此类研究发现，结合静电沉积和共价键合的策略既能改善肝素的稳定性，又能确保肝素在表面的活性和持久性。         
肝素常与其他物质共同作为有效成分来赋予合成医用高分子材料多种功能。一氧化氮(NO)在抑制血小板黏附、激活和聚集中起到关键生理作用，肝素与NO的协同互补作用能够快速实现抗凝血功能，
同时促进材料表面内皮化，实现材料的长效抗凝血。Zhu等制备了一种联合肝素和偶氮二醇盐的心血管支架涂层，通过将肝素/偶氮二醇盐共价移植到支架上，实现了肝素和NO的持续释放。肝素除了与其他抗凝材料协同作用外，还常与抗菌性物质联合作为功能涂层。         
Jin等将肝素和抗菌羧甲基壳聚糖结合到涂覆着聚多巴胺的聚氨酯膜表面，制备出具有良好血液相容性的植入材料。
这一类的合成医用高分子材料改性是将2个或多个具有协同和互补作用的功能性物质集成到材料表面，充分发挥了合成医用高分子多功能性的优点，有助于材料获得多种生物医学应用功能。         
虽然肝素作为体内外都有抗凝血作用的物质应用范围在不断扩大，但在实际使用中存在多种并发症，其中最主要的并发症是自发性出血。大量使用肝素时可能会出现黏膜出血、伤口出血、内脏出血，还有可能会诱导产生血小板减少症，严重时可引起胃肠道大量出血和中枢神经系统内出血，危及生命。因此，并发症的威胁使得肝素的使用领域受到了极大限制。

         
2.类肝素的研究         

由于肝素来源于生物体，价格昂贵且可能会存在并发症，模拟肝素的聚合物成为了一种有价值的抗凝剂替代策略，类肝素物质的研究和合成也成为近几年的重要研究方向。
Liu等通过自由基聚合首次合成了两亲性类肝素共聚物，并通过疏水－疏水相互作用固定在聚乳酸膜表面，在聚合物膜或透析器上构建了抗凝涂层。
Nahain等使用可逆加成断裂链转移聚合法制备了一系列线性、水溶性的阴离子聚合物，并评估了这些聚合物的抗凝性能和它们作为肝素模拟物的用途，抗凝试验表明，所有磺化均聚物和3种由磺化单体与丙烯酸组成的共聚物都是有效的抗凝剂。
类肝素
磺化壳聚糖是基于肝素的2个主要组成元素——含糖和磺酸盐单元而开发的类似聚合物[。磺化壳聚糖及其衍生物与肝素的结构相似，通过对甲壳质和壳聚糖的磺化修饰以增加对血浆蛋白和血小板的静电排斥从而减少血栓形成，可用于合成医用高分子材料改性涂层。
与肝素相比，磺化壳聚糖一方面增加了材料的表面亲水性，另一方面增加了表面负电荷，使得蛋白质和材料表面之间产生更大的静电斥力，因此这类物质更不易吸附蛋白质，血小板的黏附也更低。另外，壳聚糖可以从渔类制造工业产生的残留物中获得，这使得磺化壳聚糖及其衍生物比肝素成本低很多。         

3.其他药物涂层         

天然水蛭素是从水蛭及其唾液腺中提取出的活性成分，是一种由65个氨基酸残基组成的多肽，可以与凝血酶的催化中心发生不可逆的结合而使凝血酶失活，是迄今为止所发现最强的凝血酶天然特异性抑制剂。
与肝素相比，水蛭素作为抗凝血药物具有很多自身优势，用药量小，不引起出血，且具有蛋白质的两亲性，可以稳定吸附在合成医用高分子材料的疏水表面。
然而这种表面吸附可能会改变水蛭素的性质，并可能消除水蛭素抑制凝血酶的能力。
水蛭素另外，在血浆环境中，材料表面吸附的水蛭素可能被更高浓度或更强亲和性的蛋白质所取代。
因此，如果未来能够找到方法使医用合成医用高分子材料吸附的水蛭素既保留抗凝血酶活性，又不会被血浆蛋白完全取代，那么水蛭素包覆的材料可能比肝素包覆的材料在成本和治疗效果上更有优势。         
柠檬酸是除肝素外另一个广泛使用的抗凝剂，是一种弱有机酸，也是一种天然的防腐剂。柠檬酸盐以柠檬酸钠或柠檬酸葡萄糖的形式存在，在临床治疗中用于破坏凝血级联反应来防止凝血。
柠檬酸是一种小分子，常与其他聚合物结合来制备合成医用高分子表面的功能性涂层。Yang等证明，通过柠檬酸和1，8－辛二醇缩聚合成的可生物降解弹性体具有优异的亲水性和生物相容性，可以减少扩张聚四氟乙烯血管移植物上的血栓形成。         
除了上述的药物之外，近年来还发现一些具有良好抗凝血效果的“候选抗凝剂”，如解聚海参糖胺聚糖(DHG)、甘草酸苷等。
这种抗凝剂不像华法林、阿加曲班、比伐卢定这类药物只有在释放到血液中时才有效，而是可以用于材料表面改性。但这些药物用于合成医用高分子材料表面涂层时的抗凝血效果以及制备工艺的难度还需要在之后的研究中进一步探索。         

二、合成医用高分子的表面性质改性         

1.亲水性改性         

提高表面亲水性是将抗凝血性质引入合成医用高分子材料的常见方法之一。亲水性表面通常是通过将亲水性物质接枝到材料表面获得。抗凝机理是在合成医用高分子表面创建一个水溶表层来减少血浆蛋白质、血小板的吸附，进而减少凝血和血栓的发生几率。
亲水性改性的常见方法是在合成医用高分子材料表面构建一层亲水涂层。一些生物相容性强的亲水材料常被作为改性合成医用高分子的功能物质，如羟基磷灰石、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。         
近年来也有一些亲水性物质被研究用于合成医用高分子的抗凝涂层。Du等研究了一种由壳聚糖/聚乳酸－己内酯构成的心血管支架，并在支架上自组装硫酸葡聚糖从而进行亲水性改性，有效提高了支架的抗凝血性能。

心血管支架Zhu等利用CuSO4/H2O2引发聚多巴胺和聚甲基丙烯酸磺基甜菜碱共沉积工艺来赋予聚氨酯功能性涂层，该涂层可显著提高材料表面的润湿性，降低蛋白质吸附，从而改善血液相容性。这类亲水涂层可以赋予合成医用高分子材料良好的血液相容性，同时也可以与其他抗凝、抗菌材料或药物联合使用，为材料在血液中长期有效的应用提供参考思路。         
一些具有强亲水性和电中性的生物碱可以与合成医用高分子材料的表面结合，有效防止蛋白吸附、细胞黏附等不利的生物反应，例如2－甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)及其聚合物。
这种聚合物具有良好的抗血栓形成性和生物相容性，即使在没有抗凝剂的情况下，聚合物也会抑制蛋白质和细胞对接触材料的吸附和黏附。因此，这些聚合物被广泛用于修饰表面和提高医疗设备的整体生物相容性。         
Kalaska等合成了一种可以延长体内和体外凝血时间的共聚物，这种共聚物含有阴离子聚(2－丙烯酰胺－2－甲基丙磺酸钠)作为抗凝成分，实验证明拥有良好的抗凝功效和安全性。         

2.化学官能团改性         

大多数抗凝血材料由含有硫酸盐、磺酰胺、羧基和羟基的聚合物组成，研究认为这些离子官能团对抗凝活性具有有益的作用。

由于—SO3H、—COOH和—OH等重要官能团的存在，所合成的聚合物材料可延缓血液凝固，尤其像硫酸根阴离子基团在血液中表现出与肝素类似的生物活性，可以络合凝血因子，从而提高抗凝血能力。Alfieri等制备了硫酸化酚醛聚合物并研究它的抗凝原理，实验发现这类化合物对内源性凝血途径有良好的抑制作用。Ran等以端羧基三硫代碳酸酯为链转移试剂，通过可逆加成－断裂链转移法聚合合成了一系列带负电荷的大分子(NCMs)，合成的NCMs具有延缓凝血的作用，可作为表面修饰添加剂，改善传统合成医用高分子材料的血液相容性。

总之，近年来，国内外学者为合成医用高分子材料表面的抗凝血性研究提供了许多新的思路，但现存的抗凝改性方法仍然具有或多或少的不足之处。如：
(1)抗凝血功能的安全性、稳定性和有效性难以保证。
(2)降低了合成医用高分子材料自身优异的机械性能。
(3)生产制备工艺过于复杂，成本造价过高，难以批量生产。

种种制约条件使得合成医用高分子材料的抗凝血改性是一条既难走，但又十分具有发展前景的研究道路。随着科学技术的不断发展，相信在不久的将来，这些限制因素会被逐步解决，让合成医用高分子材料为医疗行业发挥最大的作用。