心脏封堵器的进化: 从镍合金到可降解

据统计，中国平均每1000名活产婴儿中就有1至8名先天性心脏缺陷患者，而且也可能在成年人身上被发现。房间隔缺损 (ASD) 就是一种常见的先心病，约占先心病总数的30-50%，它被定义为在胎儿时期因发育不全而留有心脏上腔室之间的缺口。小缺陷可能永远不表现出迹象和症状，只是体检时偶然发现。但随着年龄增长，拥有先心病的成人会逐渐表现出症状，包括呼吸急促、活动后容易疲倦和心悸。如果不及时治疗，心悸将演变为心律失常和心力衰竭。

介入封堵术一种是用于治疗室间隔缺损的微创手术，但传统的金属封堵器永久存留在患者体内，可引起各种远期并发症（比如术后传导阻滞）和慢性炎症（异物反应），同时也限制了后期其他治疗的可能性。

传统封堵器常用镍钛形状记忆合金制造，是由超弹性镍钛合金丝编织而成，放置于心脏缺损部位的自膨胀性双伞结构的器械。植入体内后，其镍钛合金表面钝化层可被破坏，内部的镍离子释放从而使血液中的镍元素含量增高。

镍元素有极小可能使人体出现镍过敏，镍过敏是人体免疫系统的一种失调，活泼的镍离子刺激人体免疫系统作出攻击行为，会引起一系列过敏反应症状，例如荨麻疹、呼吸困难、发热或心包积液。镍钛形状记忆合金封堵器中的镍金属也容易与血小板活化，从而导致偏头痛。过量的镍元素在肾脏的蓄积会导致肾结构和功能被破坏。

那么我们能不能在传统封堵器的材料中去除镍金属？这恐怕是很难的。因为传统心脏封堵器对材料的形状记忆能力要求很高。而镍钛形状记忆合金在加热升温后可完全消除其在较低温度下发生的变形，恢复到变形前的原始形状。镍钛合金有超强的形状记忆能力与超弹性 (hyperelasticity) 效应，它的变形恢复能力比一般金属大得多，在加载过程中产生的大应变会随着卸载而恢复。因此，可降解封堵器是否像合金封堵器那样有回弹性、那样不容易变形，也是讨论的热点。

可降解心脏封堵器

相较于传统封堵器，可降解封堵器的可吸收材料在放射线下不显影。因此，欧美研制的封堵器不得不添加一些金属部件，以确保封堵器能在放射线引导下植入体内，然而这些不可吸收的金属部件在吸收过程中脱落又会带来栓塞等一系列新的并发症。

但近年来，由国家心血管病中心+中国医学科学院阜外医院所原创的非放射线引导介入技术，让可吸收封堵器再次成为了研发热点。这种非放射线引导介入技术采用超声引导介入治疗，可在人体内清晰显示可吸收材料，无需金属标记物，解决了可吸收封堵器研发的“关键痛点”。

目前，乐普医疗、先健科技、锦葵医疗均已研发可降解封堵器。其中乐普医疗全资子公司上海形状记忆合金材料有限公司自主研发的全降解封堵器已于2022年率先上市。    

1、部分降解心脏封堵器

顾名思义，部分降解封堵器是在患者体内保留了一部分的封堵器。但不同产品保留的对象也不同。有些产品可以降解骨架但不降解阻流膜（例如上海锦葵的Pansy®封堵器），另一些产品可以降解阻流膜但不降解骨架（例如BioSRAR®封堵器）。

Pansy®是由上海锦葵医疗研发的一种自膨式可降解室缺封堵器，在塑形性、回弹力和支撑力上都有提升。Pansy®封堵器在超声引导或DSA引导下均可完成封堵器的植入，与金属封堵器的植入方法完全相同，学习曲线短。

2、全降解心脏封堵器

全降解封堵器系统实现了封堵器从金属材质到全降解材质的创新升级，在植入人体后将起到临时桥梁作用，促进完成自体组织修复。当封堵器表面内皮化完全后，封堵器逐渐降解，最终成为二氧化碳和水排出体外，无异物留存，从而避免了传统金属封堵器植入后永久留存于体内所带来的远期并发症风险。此外，全降解封堵器锁定后形态不发生改变，伴随心脏运动的盘面不会再变成球状，而是一直保持盘状贴合在室间隔上，既防止脱落又利于内皮化。

在技术创新的基础上，国家心血管病中心积极探索“医工结合”创新机制，联合国家生物医学材料工程技术研究中心和乐普心泰医疗进行联合攻关，采用聚对二氧环己酮（PDO）和聚左旋乳酸（PLLA）平衡封堵器的降解速度和内皮化速度，同时，该临床团队设计了独特的成型线解决了可吸收材料弹性差，封堵器难以塑形的问题，终于研制出MemoSorb®全降解封堵器，并于2017年完成了动物试验。

MemoSorb®封堵器作为全球首款完全可吸收封堵器，是开天辟地级的原创产品，打破了我国在该领域“一直在模仿，从未去超越”的卡脖子困境，是中国医疗器械创新的典型范例。

国产可降解封堵器的未来

2023年，乐普心泰医疗的第二代全降解PFO封堵器NeoSorb的全国多中心临床试验已经启动，该产品以创新结构、改善腰部、优化阻流为其主要特点，目前在临床入选中。据悉，乐普医疗还将于2023年第四季度在美国开始MemoSorb室间隔缺损封堵器IV代的临床试验，届时这个国产明星产品将进军海外。

另外，上海锦葵医疗所生产的Pansy可降解PFO封堵器已在近期上报药监局注册审批，有望于23年正式上市。上海锦葵医疗是一家在先天性结构性心脏病领域持续深耕，专注新型封堵器的研发、生产和销售的医疗器械企业，用户遍布国内大型综合医院、三甲医院及各级医疗机构。

先天性结构性心脏病的治疗已迈入“介入无痕”的新时代，未来的可降解封堵器也许需要研发出更多配套设备，比如小直径输送鞘与可回收装置以及生物可降解封堵器的介入输送系统。而3D打印与4D打印作为新兴的制造技术，也可能在未来快速地制造个体化植入物，让植入物适应机体生理生长，从而更好地帮助婴儿先心病患者。